南中战争结束，蜀吴结盟也取得圆满成果。诸葛亮于建兴五年率军进驻汉中，同魏国展开争夺关陇的激战。诸葛亮在益州疲惫情况下急于求战，一方面力图以北伐来巩固自己“兴复汉室，还于旧都”的正统地位；一方面则以攻为守，借以图存。建兴六年，诸葛亮命赵云据箕谷（今陕西褒城北）以为疑兵，自己率主力取西北方向进攻祁山（今甘肃礼县东北）。前锋马谡在街亭（今甘肃庄浪东南）败阵，蜀军撤回。以后三年，诸葛亮又屡次出兵，都由于军粮不济，没有成果。建兴十二年（公元234年）再次北伐，进军至渭水南面的五丈原（今陕西眉县西南），病死军中，蜀军撤回，北伐停顿。
诸葛亮死后，蜀国以蒋琬、费祎、董允等人相继为相，因循守成而已。景耀元年（公元258年）以后，宦官擅权，政治腐败。大将军姜维北伐，劳而无功。景耀六年（公元263年），魏军三路攻蜀，姜维在剑阁抗拒魏钟会大军，而魏邓艾则轻军出阴平（今甘肃文县西）险道南下，于这年冬灭蜀。蜀国历二帝，共四十三年。
吴
汉未黄中起义时，孙坚随会稽朱儁到中原镇压黄巾，以后又转战于凉州和荆州江南诸郡。董卓之乱时，孙坚参加讨伐董卓的关东联军，隶属于袁术，在淮南活动，孙坚死，子孙策统领部众，约于兴平元年（公元194年）开始向江东发展。他得到周瑜等人的助力，驱逐暂驻曲阿的扬州刺史刘繇，逼降会稽太守王朗。建安元年献帝都许以后，孙策拒袁术而联曹操，受封为吴侯。建安四年，孙策击破袁术庐江太守刘勋，吞并其部曲，并取得豫章郡地。建安五年孙策死，策弟孙权统众。建安十三年孙权由吴徒治京城（今江苏镇江）。筹划赤壁之战，势力达于荆州；十五年招附保据岭南的士夑兄弟，取得东南半壁。建安十六年孙权徒治秣陵，次年，改秣陵为建业。建安二十四年孙权破关羽，占有荆州全境。三年以后（公元222年）又取得夷陵之战的胜利，限制了蜀国出峡发展的可能。孙权尚存的困难，一是对付山越的不宁，一是在淮南巢湖地区抗拒曹魏的压力。
散布在东南州郡山区的山越人，阻险割据，甚至北联曹魏，反对孙权势力向南方内地扩张。孙权与山越进行过多次战争，屡获胜利，嘉禾三年（公元234年）诸葛格率军进攻丹阳山越，经三年围困，山越十万人出山投降，其中四万丁壮补兵，余下的成为编户。孙吴统治的几十年中，山越人大体与汉人趋于融合。东晋南朝史籍中，关于山越的记载只偶尔一见。
孙权主要的军事活动在淮南。赤壁战后，曹操军屡攻合肥地区，双方互有胜负。江北居民多渡江，濒江数郡成为空虚地带。诸葛亮死，魏蜀战争停止后，魏国加强了在淮南对吴国的进攻。吴军除沿江设督驻军、遍置烽燧以外，还在巢湖南口筑濡须坞，严密防守。魏军水师有限，进攻难于奏效，所以魏吴相持有年。
孙权统治时，江东经济有显著发展。北人南来，山越出居平地，劳动力增多。长江两岸地区都设有屯田区，其中毗陵屯田区（今江苏常州、镇江、无锡一带）最大。会稽郡农业生产比较发达。历代陆续修成的浙东运河和江南运河在孙吴时发挥了通航效益。江南运河云阳至京口（今江苏丹阳至镇江）一段流经山间，不便通航，吴未得到修整。云阳以西开辟破冈渎，使秦淮河和江南运河联通，为三吴至建业的便捷水道。丝织业开始在江南兴起，但织造技术还不高，所以蜀锦成为重要的输入物资。铜铁冶铸继承东汉规模而有发展规律，青瓷业也在东汉釉陶制造基础上走向成熟。由于河海交通的需要，造船业很兴旺，海船经常北航辽东，南通南海诸国。黄龙二年（公元230年）万人船队到达夷洲，即今台湾省，这是大陆与台湾联系的最早记录，吴国使臣朱应、康泰泛海至林邑（在今越南南部）、扶南（在今柬埔寨境）诸国。大秦商人和林邑使臣也曾到达建业。
经济的发展，与外界交往的增加，促进了攻江南文化的提高，出现了一批知名的经学家和文史之士，如虞翻、陆绩、韦昭。佛教开始在江南传播，居士支谦从洛阳南来，世居天竺的西域僧康僧会稍晚从交趾北上。他们在建康译经传法，影响颇大。道教在南方民间继续流传。
孙吴诸将以私兵随孙氏征战，孙吴屡以国家佃客赐给功臣，功臣往往拥有多至于数县的俸邑，因而逐渐形成吴国武将世袭领兵的制度。同时，江南也出现了象吴郡的顾、陆、朱、张那样的占有大量土地和童仆，而且各有门风，世居高位的大族。他们和世袭领兵的武将同是孙吴政权的主要支柱。
孙权死后（公元252年）吴国日趋衰弱，而魏国则在司马氏消灭淮南地区三次军事叛乱后日趋强大。由于司马氏以先灭蜀后取吴作为国策，而在灭蜀（公元263年）、代魏（公元265年）后又忙于新朝定制，吴国政权暂得延续。晋泰始五年（公元269年），羊祜命王濬在益州筹建水师，并预定攻吴的军事方略。咸宁五年（公元279年）冬，晋军出兵自长江以北、江陵至建业之间五道攻吴，而以益州水师为奇兵出峡顺流，于太康元年（公元280年）三月攻下建业，吴帝孙皓降，吴国亡。吴国历四帝，共五十二年。东汉初平元年（公元190年）后出现的全国分裂局面，经过魏、蜀、吴三个区域的局部统一和相持后，至此又归于全国的统一。
